Nastrój w obozie macedońskim dodatkowo pogorszyła śmierć dwóch znaczących Towarzyszy – Parmeniona i Klejtusa. Parmenion został zabity na rozkaz Aleksandra po rzekomym spisku z udziałem syna Parmeniona, Filotasa, a Aleksander zabił Klejtusa po pijackiej kłótni o proskynezę. Koleżeństwo było żywotną siłą macedońskiej armii i kultury; teraz zaczynał się rozpadać.
Aleksander doświadczył w tym czasie kolejnej trudności. Teraz, gdy był perskim królem, zaczął przyjmować pewne perskie zwyczaje, które jego macedońskim towarzyszom trudno było zaakceptować. Na przykład Aleksander zaczął nosić spodnie i makijaż – oba niezwykłe praktyki dla Macedończyków. Ale zwyczajem, który wywołał najwięcej zamieszania, była proskyneza. Ta tradycyjna perska praktyka wymagała, aby wszyscy, którzy spotkali się z wielkim królem i zwracali się do niego, padli przed nim na twarz. Chociaż Aleksander ich o to nie prosił, starzy generałowie, którzy walczyli z Filipem II, uznali tę nową i obcą praktykę za trudną do zaakceptowania.
Latem 330 r. p.n.e. Aleksander musiał podjąć decyzję: zostać w Babilonie i zadowolić się rządzeniem swoim nowym imperium ze wspaniałego miasta, czy iść dalej? Nic dziwnego, że wybrał tę drugą opcję. Jego wymówką było to, że musiał wytropić Dariusza, ponieważ kiedy żył Dariusz, Aleksander nie był prawdziwym królem Persji. W rzeczywistości Dariusz został wytropiony dość szybko; niektórzy z jego zwolenników już go zabili, ale Aleksander nie był tego świadomy, dopóki niektórzy zwiadowcy z jego armii nie znaleźli ciała perskiego króla bezceremonialnie porzuconego na wóz. Niemniej jednak Aleksander spędził następne trzy lata, przedzierając się po górzystych regionach Baktrii i Sogdiany w północno-wschodniej części Imperium Perskiego, podbijając każde napotkane plemię. To była ciężka praca, walka partyzancka z szybko poruszającymi się wrogami w górzystym terenie.
Do zwycięzcy trafiają łupy. Po pokonaniu Dariusza pod Gaugamelą Aleksander mógł swobodnie przejąć w posiadanie główne miasta imperium perskiego: Babilon, Suzę i Persepolis. Aleksander został przyjęty do Babilonu jako nowy król perski i natychmiast objął w posiadanie jego bogactwa, pałace i, między innymi, Harem Dariusza. Niewiarygodne bogactwo i bogactwo Babilonu musiało zadziwić Macedończyków. Było to największe miasto, jakie którykolwiek z nich kiedykolwiek widział. Plutarch opisuje własną reakcję Aleksandra na bogactwa miasta:
[Aleksander] obserwował wspaniałość kanap jadalnych, stoły i bankiet, który został dla niego przygotowany. Zwrócił się do swoich towarzyszy i powiedział: „Wygląda więc na to, że tak jest być królem”.
Wizyta Aleksandra w starożytnej religijnej stolicy Persepolis w 330 r. p.n.e. była mniej udana niż czas spędzony w Babilonie. Podczas wieczoru intensywnego picia mówi, że rozpoczęła się rozmowa o tym, że perski król Kserkses (który zbudował pałac, w którym przebywał Aleksander i jego ludzie) spalił świątynie Grecji, gdy Persowie zaatakowali 250 lat wcześniej. W odwecie Aleksander podpalił pałac Persepolis. Najwyraźniej następnego ranka było mu bardzo przykro. Nie jest pewne, czy ta historia jest całkowicie prawdziwa, ale pałac z pewnością został zniszczony przez ogromny pożar w tamtym czasie i wydaje się, że zrobiłby to Aleksander
Podczas nieobecności Aleksandra w Grecji i Macedonii działy się różne rzeczy. Aleksander zostawił dowódcę generałowi Antypaterowi podczas jego nieobecności. Jak można się spodziewać, Antypater był bardzo, bardzo zajęty tłumieniem powstań w greckich państwach-miastach. Co mniej zaskakujące, Sparta pod rządami króla Agisa była miastem-państwem, które spowodowało większość kłopotów. Rzeczy doszły do skutku w bitwie pod Megalopolis w 331 r. p.n.e., gdzie Antypater zmiażdżył Spartę i jej sojuszników. Król Agis zginął w bitwie i był to ostatni bunt przeciwko kontroli Macedonii.
Wojska Dariusza i Aleksandra spotkały się na równinie Gaugamela w 331 r. p.n.e. Dariusz spędził dwa lata od bitwy pod Issus, budując swoją armię. Persowie wyszli na pole z siłą ponad 100 000 ludzi i prawdopodobnie 15 słoni. Niektóre źródła podają do 250 000 perskich bojowników! Jednak tak duża siła zmierzyła się ze znanymi problemami komunikacji, zaangażowania i szkolenia, o których wspominam w sekcji „Popping In on the Persian Empire”. Film Alexander (2004) w znakomity sposób przedstawia bitwę o Gaugamela w całej swojej krwawej brutalności. Jeszcze lepsza jest jednak scena wieczoru przed bitwą, w której Aleksander i jego generałowie omawiają taktykę, którą zastosują następnego dnia. Dokładnie to robiliby w 331 r. p.n.e. Dariusz z wielką starannością wybrał miejsce na starcie z Aleksandrem. W rzeczywistości wyrównał ziemię, aby móc korzystać ze swoich rydwanów. Aleksander użył swoich żołnierzy w formacji klina. Jego planem było przeprowadzenie podobnego ataku, co pod Issus i użyj taktyki ciosów kawalerii. W tej taktyce Aleksander i Towarzysze jechali daleko na prawo od pola bitwy, zmuszając Persów po ich lewej stronie do pójścia za nimi. Nagle skręcając w lewo Macedończycy zaatakowali słabszą perską linię i po zaciekłych walkach przełamali się. Podczas gdy to się działo, macedońska lewica desperacko broniła się przed ogromną liczbą Persów. Aleksander poprowadził szarżę na Dariusza i posunął się nawet do rzucenia oszczepem, który właśnie chybił perskiego króla. Dariusz odwrócił się i ponownie uciekł, zabierając ze sobą tylko niewielką część swojej armii. Aleksander nie był w stanie go gonić, ponieważ Persowie przedarli się przeciwko macedońskiej lewicy, a Aleksander i jego Towarzysze musieli wrócić do wsparcia. Jednak gdy tylko rozeszły się wieści o ucieczce Dariusza, armia perska poszła za nim. Aleksander odniósł niesamowite zwycięstwo wbrew przytłaczającym przeciwnościom. Dariusz wciąż żył – ale uciekał bez armii. Właściwie nie było nikogo, kto mógłby zebrać zorganizowaną odpowiedź i rzucić wyzwanie wyższości Aleksandra, a on i jego zwycięskie oddziały ruszyły na południe do miasta Babilon.
.
Gdy zabawa w Egipcie się skończyła, Aleksander powrócił na polowanie na Dariusza i zbliżało się ostateczne starcie. Aleksander skierował się na zachód i pod koniec września 331 r. p.n.e. on i jego żołnierze (około 40 000 ludzi) znaleźli się w sercu Mezopotamii.
Podczas pobytu w Egipcie Aleksander spędził dużo czasu na reorganizacji rządu i mianowaniu własnych ludzi na urzędników, którzy mieli nadzorować zarządzanie jego nowymi terytoriami. Te wysiłki nie były niczym nowym; robił to aż z Azji Mniejszej. Ale w Egipcie postanowił także założyć nowe miasto. Wybierając miejsce u ujścia Nilu Aleksander zadeklarował, że będzie to jego nowa stolica – zwana Aleksandrią. Uznał, że lokalizacja będzie ogromnym portem i połączy jego terytoria na wschodzie z terytoriami na zachodzie. Po sporządzeniu planu samego miasta Aleksander zostawił innych, aby go dla niego zbudowali. Nigdy nie wróci, aby zobaczyć, jak to się kończy. Nigdy nie zatrzymując się, gdy miał coś dobrego, Aleksander udał się na wiele innych Aleksandrii podczas swoich podróży – prawdopodobnie aż 12 rozsianych po całym Imperium Perskiego i aż do Indii. Tylko pierwotne miasto było określane wyłącznie jako Aleksandria; reszta otrzymała drugie imię, które podkreślało ich położenie, takie jak „Aleksandria na Kaukazie”.
Po powrocie z wizyty w Memfis Aleksander wyruszył do starożytnej oazy Siwah, która obejmowała ogromną wędrówkę przez pustynię. Podróż była niezwykle trudna – nawet dzisiaj podróż jest niesamowicie trudna, jeśli przejdziesz przez pustynię tak, jak zrobił to Aleksander. Powodem, dla którego Aleksander udał się do oazy, było skonsultowanie się ze słynną wyrocznią i rzekomo odkrycie, czy jest synem boga. Historia głosi, że wyrocznia zidentyfikowała go jako syna egipskiego boga Ammona, którego Grecy utożsamiali ze swoim własnym bogiem Zeusem. To oczywiście całkiem dobrze pasowało do tego, co zawsze mu powtarzała jego matka Olimpias– więc Aleksander nie był skłonny do kłótni. Wydarzenia w oazie Siwah były bardzo kontrowersyjne dla greckiego umysłu, który wyraźnie rozgraniczał ludzi i bogów (więcej informacji w części IV). Później okazało się to problemem dla Aleksandra i jego macedońskich wyznawców (zob. rozdział ‘). Ale pojęcie Aleksandra jako boga w ludzkiej postaci było całkowicie akceptowalne zarówno przez egipskie, jak i perskie systemy wierzeń – rzeczywiście, królowie i władcy w tych kulturach byli czczeni jako bogowie.