Po bitwie nad rzeką Granikus kolejna wielka konfrontacja między Aleksandrem a Imperium Perskim miała miejsce, gdy Aleksander skierował się na południe z Azji Mniejszej na tak zwane wybrzeże Lewantu. Ten obszar obejmuje Syrię i Ziemię Świętą oraz łączy Bliski Wschód z Egiptem, jak pokazuje rysunek.
Aleksander i jego żołnierze byli w drodze od roku. Po pomyślnym wyzwoleniu wielu greckich miast Aleksander postanowił ruszyć w głąb imperium perskiego i pokonać perskiego króla Dariusza. Jednak w 333 r. p.n.e. Aleksander podróżował tak daleko na południe, że Dariusz pojawił się teraz na północ od armii macedońskiej poza miastem Issus – odcinając Aleksandra od drogi, którą przybył. Aleksander musiał walczyć z Persami, aby chronić linie zaopatrzenia, które założył w miastach, przez które już przejeżdżał. Chociaż Persowie nigdy nie pokonali Aleksandra, bitwa pod Issus była podejrzana. Toczyła się na równinie pomiędzy morzem (po lewej stronie Aleksandra) a pagórkowatym terenem (po prawej). Persowie mieli przewagę liczebną nad Aleksandrem dwa do jednego, ale wiele oddziałów perskich zostało zmuszonych do służby wbrew ich woli. Rozszalała się zacięta bitwa i Persowie wycofali się przez rzekę Pandarus. Piechota macedońska naprawdę walczyła z przewagą Persów i trudnym terenem. W decydującym manewrze Aleksander zabrał swoją kawalerię na wzgórza, po czym skręcił w lewo i ruszył na rydwan Dariusza. To był inspirujący ruch, ale także bardzo niebezpieczny – świetny przykład tego, jaki był Aleksander. Dariusz mądrze był biegaczem – i wkrótce zrobił to większość armii perskiej. Issus był wielkim zwycięstwem Aleksandra, ale nie całkowitym. Darius wciąż żył i Aleksander wiedział, że prawdopodobnie spotka się z jeszcze większą liczbą Persów przy następnym spotkaniu.